兩月前，國家藥監(jiān)局官網公示，安斯泰來（Astellas Pharma Europe B.V.）申報的進口藥佐妥昔單抗（Zolbetuximab）在國內獲批上市，佐妥昔單抗是目前全球首個且唯一獲批的CLDN18.2（Claudin18.2）靶向治療藥物。
該藥聯(lián)合含氟尿嘧啶類和鉑類藥物化療用于CLDN18.2陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管交界處（GEJ）腺癌患者的一線治療。目前已在中國、美國、歐洲、日本、韓國等多個國家和地區(qū)獲批上市。
CLDN18.2是一種細胞間緊密連接蛋白亞型，通常埋藏在正常胃上皮細胞的緊密連接中，難以被抗體識別；但在胃癌惡性轉化過程中，細胞極性和結構的破壞導致CLDN18.2暴露于胃和胃食管交界處（G/GEJ）腺癌細胞的表面，使其更易被抗體接觸。
據諸多報道，CLDN18.2 被視為胃癌領域繼HER2后的新興高潛力靶點。研究數(shù)據顯示，約38%的胃癌患者表達 CLDN18.2[1][2]，這一比例顯著高于 HER2 陽性患者的 8.8%~12%[3][4] ；并且，CLDN18.2在胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌等多種腫瘤中皆呈現(xiàn)高表達。
針對CLDN18.2靶點的藥物研發(fā)具有巨大市場潛力和競爭價值。據不完全統(tǒng)計，全球有超 70 款 CLDN18.2 相關抗體新藥處于研發(fā)活躍狀態(tài)，由中國企業(yè)研發(fā)的高達 58 款，占比 75% 以上。目前已有 7 款國產新藥進展到 III 期臨床階段。
靶向CLDN18.2單克隆抗體佐妥昔單抗于2024年3月獲得日本厚生勞動省（MHLW）批準，成為全球首個被監(jiān)管機構批準的CLDN18.2靶向治療藥物。而后陸續(xù)在歐盟、韓國、美國、中國等地獲批。
佐妥昔單抗通過與腫瘤細胞表面 CLDN18.2 特異性結合，激活抗體依賴的細胞毒性作用（ADCC）和補體依賴的細胞毒性作用（CDC），從而誘導腫瘤細胞凋亡。
該藥物的兩項 III 期臨床試驗均達到積極結果：
SPOTLIGHT（NCT03504397） 研究結果顯示，接受聯(lián)合化療的中國受試者的 PFS （無進展生存期）為 9.8個月，相較于安慰劑組的 6.5 個月顯著提升。OS （總生存期）方面，接受聯(lián)合化療的中國受試者達 16.7 個月，高于安慰劑組的 13.2 個月。
結論：在SPOTLIGHT研究的最終0S分析中，接受佐妥昔單抗聯(lián)合mFOLFOX6治療的CLDN18.2陽性、HER2陰性的局部晚期不可切除或轉移性胃或GEJ腺癌中國患者在PFS和0S方面顯示達到治療獲益，具有臨床意義。中國患者人群中的安全性和有效性結果與全球人群大體相似，未觀察到新的安全性信號。
GLOW （NCT03653507）研究結果顯示，接受聯(lián)合化療的中國受試者的 PFS（無進展生存期） 為8.3 個月，相較于安慰劑組的 6.1 個月顯著提升。OS（總生存期） 方面，接受聯(lián)合化療的中國受試者達 14.5個月，高于安慰劑組的 10.7個月。
結論：在GLOW研究的最終0S分析中，接受佐妥昔單抗聯(lián)合CAPOX治療的CLDN18.2陽性、HER2陰性的局部晚期不可切除或轉移性胃或GEJ腺癌中國患者在PFS和0S方面顯示達到治療獲益，具有臨床意義。中國患者人群中的安全性和有效性結果與全球人群大體相似，未觀察到新的安全性信號。
免疫組化憑借其普及性、便捷性以及經濟性等優(yōu)勢，成為檢測CLDN18.2表達較為成熟的方法。《2024CSCO胃癌診療指南》及《2024 ASCO GI》兩大指南皆推薦“抗Claudin18.2免疫組化檢測”——針對標準治療失敗的晚期或復發(fā)胃癌患者，為了尋找潛在的治療靶點，可進行Claudin18.2、FGFR2、C-MET、NTRK基因等標記物檢測。“CSCO胃癌診療指南”相關推薦等級，由2023版的Ⅲ級推薦改為2024版Ⅱ級推薦。
》》判讀規(guī)則：
根據最新版NCCN胃癌指南（2024.V5版），Claudin18.2陽性由腫瘤細胞完整、基底外側或外側膜染色的強度，以及腫瘤細胞膜著色所占百分比兩個方面決定。
①判斷Claudin18.2蛋白在腫瘤細胞膜染色的強度，以及完整、基底外側或外側膜染色的癌細胞百分比。染色強度可分為0（細胞膜或細胞質無反應）、1+（細胞膜或細胞質弱反應性）、2+（細胞膜或細胞質中反應）、3+（細胞膜或細胞質強反應性）。
② Claudin18.2陽性：在≥75%的腫瘤細胞中，任何染色強度為2+或3+(總數(shù))的腫瘤。
● 陽性標準：≥75%的腫瘤細胞顯示中等至強膜染色
● 陰性標準：<75%的腫瘤細胞顯示中等至強膜染色
● 陽性對照：使用正常胃粘膜上皮細胞作為3+ 內對照
》》注意事項：
1.建議多取活檢標本，6-8塊為最佳，以避免假陰性結果。無論采集方法（活檢或切除）和部位（原發(fā)或轉移）如何，CLDN18.2陽性率相似，表明可以使用來自原發(fā)或轉移部位的樣本，通過免疫組化篩查CLDN18.2的表達狀態(tài)；
2.標本離體后應盡快固定，建議在30分鐘內處理，以確保固定效果。固定液要充分浸泡標本，大標本固定時間需12小時以上，小標本也需充分固定；
3.切片厚度約4μm，過厚可能導致細胞層疊，影響判讀；過薄可能影響標記部位的準確性。合適的切片厚度有助于提高染色質量和判讀的準確性；
4.建議使用正常胃黏膜上皮作為內對照，以驗證染色成功；
5.建議采用逐步法來評估CLDN18.2染色結果。第一步首先在HE切片上找到侵襲性癌區(qū)域，確保該區(qū)域至少包含50個癌細胞，才可進行后續(xù)評估，同時需要排除壞死、組織碎片、擠壓偽影等非腫瘤區(qū)域，這些因素可能影響判讀的準確性。第二步免疫組化切片觀察，包括特異性和強度的評估，主要關注中度至強陽性（2+或3+）的膜染色。使用正常胃粘膜上皮細胞作為3+內對照，證實染色成功，并幫助識別陽性細胞，這有助于驗證染色結果的可靠性和準確性。第三步計算陽性細胞百分比，計算2+和3+的腫瘤細胞占總腫瘤細胞的百分比。
迪安生物基于自主研發(fā)的CLDN18.2（Claudin18.2）抗體，能夠特異性識別癌癥組織中的CLDN18.2抗原，染色穩(wěn)定性強，背景干凈清晰，對精準識別和治療CLDN18.2表達陽性的胃或食管胃結合部腺癌等患者具有重要臨床意義。
正常黏膜內對照 胃腺癌
參考文獻
[1]種曉藝, 等. 中國腫瘤臨床. 2021, 48(8): 420-425.
[2]Shah MA, Shitara K, Ajani JA, et al. Nat Med. 2023 Aug;29(8)_2133-2141.
[3]黃丹, 李增山, 樊祥山, 等. 中國人40842例胃腺癌HER2多中心檢測結果分析[J] . 中華病理學雜志, 2018, 47(11) : 822-826.
[4]《胃癌HER2檢測指南(2016版)》專家組. 胃癌HER2檢測指南(2016版). 中華病理學雜志，2016，45(08):528-532.
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